Funciones de la flora intestinal: ¿Pueden las bacterias intestinales modificar el funcionamiento del sistema inmune, el metabolismo o nuestro peso?

Functions de la flora intestinal: Poden els bacteris intestinals modificar el funcionament del sistema immune, el metabolisme o el nostre pes?

 "Cuida tu jardín interior, cuida tu flora intestinal". Día Mundial de la Salud Digestiva (29 de Mayo)
Nuestra flora es como un bosque que hay que cuidar. 

La primera entrada de la serie "Somos Bacterias" la he dedicado a revisar conceptos generales sobre la flora intestinal y sobre todo a ver que factores influyen en la composición de la misma que, como hemos visto, depende sobre todo de las bacterias que nos colonizan en las primeras semanas de nuestra vida, el tipo de parto, la lactancia materna, el entorno en el que vivimos, la dieta y el consumo de antibióticos, y que una vez establecida se mantiene bastante estable a lo largo de la vida.

Parece ser que el tipo de bacterias que nos colonicen en las primeras etapas de la vida van a condicionar el funcionamiento del cuerpo para el resto de nuestra vida, que me hacen plantearme estas cuestiones ¿Pueden las bacterias intestinales proteger o favorecer el asma, las alergias o las enfermedades autoinmunes? ¿modifican estas mismas nuestro metabolismo y la facilidad para engordar? ¿como es posible que la bacterias influyan el funcionamiento interno de nuestro cuerpo? Intentaré resolver algunas de estas preguntas echando un vistazo a las últimas investigaciones en este ámbito y repasando las funciones de la flora intestinal.

Bacterias intestinales: regulación de la respuesta inmunitaria

El 50% de todas las células iinmunitarias están en la mucosa intestinal. Son la primera y más importante barrera defensiva y tienen la función de protegernos contra los microorganismos patógenos y sustancias tóxicas. Al mismo tiempo ha de tolerar a las bacterias beneficiosas y no reaccionar ante antígenos de los alimentos y así evitar las alergias alimentarias y permitir nutrirnos. En la interacción entre las bacterias intestinales y el intestino, se produce una estimulación saludable de las defensas que se transmite por medio de la sangre al resto del organismo, a través de las citocinas e inmunoglobulinas que generan los linfocitos y otras células inmunitarias del intestino. Entre otras tienen estas funciones (1):

• Las bacterias de la flora favorecen la activación de los macrófagos locales y a través de los linfocitos B aumenten la producción de IgA secretora local y sintémica,
• Modulan los perfiles de las citoquinas que activan o inhiben la respuesta inmunizara a nivel local y sistémico
• Generan hiporespuesta a los antígenos de los alimentos favoreciendo su tolerancia y evitando las reacciones alérgicas a alimentos. 

Existe evidencia que muestra que algunas cepas de probióticos son capaces de mejorar la respuesta inmunizara local y general, reduciendo la susceptibilidad o reduciendo la duración de algunas infecciones intestinales o respiratorias (1).

Esta interacción entre la flora intestinal y el tejido linfoide del intestino, es especialmente importante en los primeras meses de vida tras el nacimiento. Al nacer el sistema inmune es inmaduro, no se ha entrenado todavía a estar en contacto con microbios, alimentos o químicos. Es necesario que madure poco a poco para reconocer lo beneficioso (alimentos y bacterias beneficiosas) para tolerarlo y diferenciarlo de lo patógeno para atacarlo. Las bacterias adecuadas modulan las respuestas inmunitarias entrenado correctamente al sistema inmune del recién nacido y determinando en parte cómo reaccionará nuestro sistema inmune a lo largo de nuestra vida (2). Y no solo el tipo de bacterias, sino también el momento en que se produce la colonización por ellas.

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Teoría de la higiene en el asma, las alergias y enfermedades autoinmunes

La «teoría de la higiene» (2) supone que el exceso de limpieza en nuestros hogares y entornos, conlleva una disminución en la exposición a las bacterias a temprana edad que impide el correcto desarrollo de los mecanismos inmunorreguladores que ocurren en los primeros meses de vida y en los que tienen un papel importante las bacterias intestinales. Si el contacto con las bacterias beneficiosas se produce en el momento adecuado, esta interacción regulará el funcionamiento inmunitario y las futuras respuestas de los linfocitos, reduciendo las respuestas inapropiadas y las enfermedades inflamatorias posteriores (enfermedades autoinmunes, alergias, respuesta a infecciones...). 

Una correcta composición de la flora que nos coloniza tras el nacimiento, adaptada a nuestro organismo desde hace millones de años, favorece que los linfocitos aprendan a tolerar los alimentos y las células propias. Si por el contrario, la flora que nos coloniza no es la adecuada o lo hace demasiado tarde, los linfocitos no se entrenan correctamente y se pueden desarrollar con más facilidad ataques contra la propia mucosa (enfermedades inflamatorias autoinmunes como Colitis ulcerosa o Enfermedad de Crohn), enfermedades inmunitarias a distancia (asma o alergias) o contra componentes de los alimentos que deberían ser bien tolerados (Enfermedad Celiaca por intolerancia al gluten o alergias alimentarias)

Ensuciarse no es tan malo. El contacto con espacios naturales 
favorece una flora intestinal mas adecuada Fuente bioblogia,com

Pero ¿qué es colonizarnos temprana edad? 
Se ha demostrado en ratones, que existe un periodo ventana de aproximadamente 7-21 días de vida en los que si no hay contacto con las bacterias beneficiosas, entonces los ratones acaban desarrolando una flora modificada y una respuesta inmune sistémica y local proinflamatoria permanente.( Hansen et al)(2)

Las personas con alergia y asma presentan con frecuencia alteraciones de la microbiota intestinal (2). Así los niños que viven en zonas rurales suelen tener floras más beneficiosas y también una incidencia menor de asma y alergias que los de la ciudad. Esto no quiere decir necesariamente que exista una relación causal directa, son sólo hipótesis que deben ser contrastadas, pues en ellos pueden influir otros factores diferenciadores de la vida en el campo y la ciudad como son la contaminación atmosférica, el tipo de dieta, la exposición a tóxicos (disruptores endocrinos) o el ritmo de vida más estresante que también causa cambios a nivel inmunitario via neuroendocrinologica, como ya vimos en la entrada sobre psiconeuroinmunología y conexión cuerpo-mente. Probablemente sea un efecto multifactorial como en muchos trastornos modernos.

Un perfecto equilibrio de flora, moco y respuesta inmune favorece una barrera intestinal normofuncionante

Un desequilibrio de la flora o de la respuesta inmunitaria genera permeabilidad intestinal

Fuente (3) Nature Inmunology.com

Funciones no inmológicas de la flora intestinal. Efecto barrera y la permeabilidad de la barrera intestinal.

Además de funciones inmunológicas, las bacterias de la flora tienen otras funciones no inmunológicas muy importantes entre las que destacan:

• Intervienen en la digestión de los alimentos y compiten con los gérmenes patógenos por los nutrientes, limitando así su posibilidad de reproducirse e infectarnos.

• Modifican el pH del intestino y con ello favorecen el crecimiento de  las bacterias "buenas", dificultando al mismo tiempo el de las "malas". Para ello también producen sustancias que inhiben a los gérmenes patógenos (bacteriocinas), algo así como que ellas mismas producen sus antibióticos naturales contra los gérmenes perjudiciales.

• Absorben radicales libres superoxidos y algunas sustancias tóxicas que acompañan a los alimentos o que se producen en la degradación de los mismos.

• Son capaces de sintetizar algunas vitaminas, como la vitamina K (imprescindible para la coagulación) y algunas del grupo B.

• Compiten por la adherencia al intestino con los patógenos y modifican las toxinas que estos producen como etanol, fenoles, amoniaco o LPS.

• Las bacterias mismas forman parte de la barrera intestinal y estimulan la producción e moco por el epitelio del intestino, lo que promueve la integridad de la misma y reduce su permeabilidad.

Esta ultima función de barrera, hace que cuando existe disbiosis intestinal (alteración de la normal composicion de la flora con o sin sobrecrecimiento bacteriano), la barrera intestinal se altera, generando lo que se denomina actualmente un intestino permeable (algo así como que se filtran sustancias entre las células de las paredes del intestino) quedando expuesto el organismo a toxinas, patógenos o productos de la digestión no suficientemente digeridos que se absorben y pasan al espacio intersticial intestinal y a la sangre con facilidad. Una vez en el intersticio intestinal entran en contacto con el tejido linfoide y otras células inmunitarias intestinales, alterando el delicado equilibrio homeostático de citocinas del mismo, y favoreciendo las reacciones alérgicas o inflamatorias contra antígenos de alimentos o componentes propios intestinales que deberían ser bien tolerados.

Los obesos comparten un tipo similar de flora intestinal (4). Fuente cienciaybiologia.com

Obesidad, metabolismo y flora intestina

Existe un perfil de flora intestinal de "tipo obeso" (flora obesógena) que se asocia a personas con exceso de peso y síndrome metabólico. Está caracterizada por un incremento de la proporción Firmicutes/Bacteroidetes. Las Bifidobacterias y los Bacteroides spp. parecen ser protectores contra el desarrollo de obesidad (2). Recientemente se ha identificado un tipo de bacteria, la Christensenella minuta, de la familia Christensenellaceae, cuya presencia se asocia a un menor índice de masa corporal (4) en estudios con humanos.

Pero ¿son la dieta, el sedentarismo y la predisposición genética los únicos factor para ser obeso?¿es la flora obesógena consecuencia del tipo de dieta de los obesos? ¿son obesos por el tipo de flora que tienen? ¿hay factores genéticos que favorecen un tipo de flora obesógena? o ¿todas a la vez?

Algunos estudios en ratones han observado que la implantación al nacimiento de un tipo de flora obesógena se mantiene a lo largo de la vida de forma más o menos estable generando obesidad, higado graso y trastornos metabólicos en los ratones a los que se les implantó esta flora respecto a los que lo hicieron con la flora habitual, independientemente de la dieta a la que fueron expuestos (2). Sorprendente. Con esta premisa se ha intentado tratar mediante transplante de flora intestinal a personas obesas para ver si así reducían de peso, pero de momento los resultados solo han sido positivos de forma transitoria, reapareciendo con el tiempo la flora habitual. Lo veremos más detenidamente en la próxima y última entrada de la serie "Somos Bacterias".

No podemos caer en la tentación de simplificar las cosas y olvidarnos de nuestra responsabilidad, uno no es obeso sólo por las bacterias que tiene, sino que lo es principalmente por su predisposición genética, el sedentario y por el tipo de dieta que lleva. La flora transmitida desde la madre o por el medio ambiente es un factor más que puede contribuir en la obesidad, pero sería muy arriesgado decir que sea la causa principal de la obesidad. La interacción de todos los factores es lo que condiciona el peso definitivo.

La implantación de flora obesógena en ratones recién nacidos generó obesidad 
mientras que la flora beneficiosa no la ocasionó. Fuente foto

Otro factor que influye es que las dietas altas en grasas saturadas y azucares simples, aumentan las bacterias que favorecen la absorción de calorías proveniente de los alimentos, las cuales no se absorben cuando hay otro tipo de flora predominante. Es decir, no sólo comemos más calorías con esta dieta, sino que encima favorecemos un tipo de bacterias que degradan la comida de tal manera, que el cuerpo puede absorber más calorias de lo que haría con una flora normal. 

Permeabilidad intestinal e inflamación sistémica de fondo, secundarias a la flora que acompañan a la obesidad

Todos estos cambios en la microbiota intestinal presentes en los obesos, suelen generar un aumento de la permeabilidad intestinal, la cual a su vez favorece la absorción de toxinas derivadas de la digestión de los alimentos o producidas por las propias bacterias no beneficiosas, que produce una especie de autointoxicación (endotoxemia), que a su vez aumentan más la permeabilidad, y que parece intervenir en el desarrollo de un estado inflamatorio crónico de bajo grado en el huesped que contribuye junto al resto de factores (dieta hipercalórica, factores genéticos o el incremento de los disruptores endocrinos en la cadena alimentaria y en el medio ambiente) al desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina, diabetes y de enfermedades metabólicas crónicas, como el síndrome metabólico o el hígado graso no alcohólico, y al incremento del riesgo cardiovascular (2).

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Enfermedades gastrointestinales y flora intestinal

Otro de los campos que más se está estudiando es la relación entre las alteraciones de la flora intestinal y las enfermedades gastrointestinales.

Cáncer de colon (5)

Se está acumulando evidencia de que determinados tipos de bacterias intestinales ejercen un papel protector para el cáncer de colon, mientras que otras lo favorecerían. En general las bacterias acido lácticas seria preventivas, especialmente algunos tipos de bífidobacterias y lactobacilos, mientras que otras producirían sustancias que intervendrían en la carcinogenesis y el desarrollo de polipos. Se ha demostrado diferente composicion entre pacientes sanos respecto a los que tienen polipos o cáncer colonorectal, aunque queda por dilucidar que relación causal existe, si es que la hay. Otros factores que también modifican la flora también se asocian con mayor riesgo de cáncer de colon como la obesidad o las dietas con exceso de grasas animales y azúcares. El consumo de yoghurt también se ha relacionado con menor riesgo de cáncer de colon.

Intolerancia a la lactosa
Algunas bacterias, especialmente L. bulgaricus y S. thermophilus (presentes en todos los yogures) han demostrado (evidencia 1a) en múltiples ensayos clínicos aleatorizados que favorecen la tolerancia a la lactosa, de tal manera que, los yogures o los quesos más curados suelen ser tolerados por las personas adultas con intolerancia a la lactosa, además de por su menor contenido en ella, por el efecto que producen estas bacterias sobre la mucosa (1).

Síndrome del intestino irritable
Se ha visto diferencias importantes en la flora intestinal de los pacientes con síndrome del intestino irritable en comparación con los controles sanos con un incremento de 2 veces en la relación Firmicutes/Bacteroidetes (2) teniendo menos Lactobacillus y Bifidobacterium spp. que los controles sanos. Los lactobacilos y las bífidobacterias no producen gas al fermentar los hidratos de carbono al contrario que otras bacterias. Además algunos gases producidos por la fermentación de algunas bacterias como el metano (CH4) enlentece la velocidad de tránsito intestinal creando un circulo vicioso de estreñimiento- mayor fermentación- más gases- estreñimiento- más disbiosis. 

Salud intestinal y flora bacteriana

Algunos probióticos  modifican la fermentación colónica y estabilizan su microbiota pudiendo mejorar la flatulencia y la distensión abdominal en estos pacientes (1)(2). La suplementacion con probioticos o leches fermentadas ha demostrado aliviar algunos síntomas del SII (evidencia 1b) en 
concreto con (1):

• Bifidobacterium infantis
• B. animalis
• L. rhamnosus GGL. L. rhamnosus LC705, B. breve Bb99 y Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii 
• B. longum 101 (29%), L. acidophilus 102 (29%), Lactococcus lactis 103 (29%), y S. thermophilus 104 (13%)

Pero de nuevo nos encontramos con la disyuntiva, ¿qué fue antes, el huevo o la gallina? ¿la alteración de la flora o los factores psicoemocionales? Sabemos que en la generación del colon irritable intervienen factores cognitivos y emocionales (estrés, miedo, ansiedad, preocupaciones, somatizaciones...) que actúan vía psiconeuroinmunológica sobre el intestino (diarreas, cólicos abdominales,, sensación de distensión abdominal, dispepsias...) produciendo una hiperestimulación intestinal, que a su vez genera cambios en la flora, los cuales al mismo tiempo hacen que el intestino reaccione y funcione peor. Entramos de nuevo en el circulo vicioso de la multicausalidad y la influencia mutua entre factores.

Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa 

Los gemelos sanos suelen tener una microbiota intestinal muy parecida, pero cuando uno de ellos tiene enfermedad de Crohn, entonces la composición intestinal cambia mucho. Pero ¿es esta alteración de la flora causa o consecuencia de la inflamación? 

Existen estudios que muestran un efecto en mantener el estado de remisión en la Colitis ulcerosa con E.Coli cepa Nissle o la mezcla de probióticos VSL#3. En cambio en la Enfermedad de Crohn los resultados han sido decepcionantes (1)(4)

Enfermedad celiaca y otras alergias alimentarias
También se ha propuesto que las alteraciones de la flora podría ser un factor de riesgo para desarrollar enfermedad celíaca en personas predispuestas, por influencia directa en las respuestas inmunes de la mucosa (2), hay descrita en Suecia una epidemia de enfermedad celiaca debida al contagio de una bacteria que incrementa el riesgo de desarrollarla en perosnas predispuestas. La flora por tanto es un potencial factor protector o favorecedor de algunas intolerancias y alergias a alimentos tal y como hemos visto más arriba.

Psiconeuroinmunologia y bacterias intestinales. ¿Existe una conexión?

Eje intestino-cerebro-microbiota ¿Puede la flora intestinal influenciar nuestra mente, al sistema nervioso y al endocrino?

Algunos estudios en ratones sugieren la existencia de una conexión intestino-cerebro-microbiota. Así, el contenido microbiano del tubo digestivo después del nacimiento en ratones parece crítico para el desarrollo de respuestas adecuadas al estrés en etapas posteriores de la vida. También se ha visto que existe una ventana crítica en las etapas tempranas de la vida en la que debe ocurrir la colonización para asegurar un desarrollo normal del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (2). Algunos estudios relaciona la producción de metano intestinal con una reducción de la secreción de serotonina y el enlentecimiento intestinal, sugiriendo un efecto a distancia d ela disbiosis sobre la química cerebral.

Pero este hecho puede no ser un efecto directo de la flora, si no que la alteración de la flora puede ser una consecuencia de la falta de contacto con la madre. Esta falta de contacto si ha demostrado alterar la respuesta al estrés de las personas en etapas posteriores de la vida. Como vimos en la entrada sobre el contacto piel con piel tras el nacimiento, el contacto de la madre con el recién nacido favorece el desarrollo del sistema nervioso y modifica la respuesta al estrés. Este mismo contacto, sobre todo si hay lactancia favorece la colonización por la flora beneficiosa, y por tanto las consecuencias sobre el eje hipotálamo hipofisario adrenal tienen más sentido que sean debidas al contacto emocional con la madre,  más que a las bacterias que se tienen, que son a su vez consecuencia de este contacto. Recordemos que existe una conexión estrecha entre sistema nervioso-mente-emociones, sistema endocrino y sistema inmunitario, tal como vimos en la entrada sobre psiconeuroinmunología y conexión cuerpo-mente.

Conclusiones

La mayoría de las bacterias son beneficiosas para la salud, aprendamos a verlas como amigas colaboradoras y no como enemigas a aniquilar.
Las bacterias tiene importantisimas funciones en el cuerpo humano e intervienen en el sistema inmunitario, la nutrición, el metabolismo, el peso y la salud del intestino entre otras cosas.
Nos queda mucho por saber a cerca de qué bacterias mejoran o empeoran determinados tipos de patologías o estados del cuerpo humano.

Antibióticos y flora intestinal

Una vez revisadas cuales son los campos de investigación en que se están desarrollando las investigaciones respecto a la flora intestinal y con muchas preguntas sin contestación, vamos a pasar a lo que es el principal motivo de existencia de esta entrada ¿Cómo afectan los antibióticos a nuestra salud?, lo cual veremos en la siguiente entrada.

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• Programa 3/14 "Bacterias" RTVE dedicado a las bacterias intestinales.

Referencias

1. Guía Práctica de la Organización Mundial de Gastroenterología: Probióticos y prebióticos. WGO Practice Guideline: Probiotics and prebiotics [Official Spanish translation of the WGO]Probióticos y prebióticos. Octubre de 2011
2. Microbiota intestinal en la salud y la enfermedad.. M.E. Icaza-Sanchez. Revista  de Gastroenterología de Mexico.Nov.2013
3. The role of the immune system in governing host-microbe interactions in the intestine. Eric M Brown, Manish Sadarangani & B Brett. Nature Immunology 14, 660–667 (2013) doi:10.1038/ni.2611Received 15 February 2013 Accepted 11 April 2013 Published online 18 June 2013
4. Human Genetics Shape the Gut Microbiome. Julia K. Goodrich, Jillian L. Waters, Angela C. Poole, Jessica L. Sutter, Omry Koren, Ran Blekhman, Michelle Beaumont, William Van Treuren, Rob Knight, Jordana T. Bell, Timothy D. Spector, Andrew G. Clark, Ruth E. Ley. Cell, 2014; 159 (4): 789 DOI:10.1016/j.cell.2014.09.053. Comentado en cienciaybioloia.com
5. Gut Microbiota and Probiotics in Colon Tumorigenesis. Cancer Lett. 2011 October 28; 309(2): 119–127. doi:10.1016/j.canlet.2011.06.004.  Yuanmin Zhua, T. Michelle Luoc, Christian Jobinb, and Howard A. Youngd,* a Department of Digestive Disease, Beijing University People’s Hospital, Beijing, China b Division of Gastroenterology and Hepatology, University of North Carolina Chapel Hill, NC, USA c OIVD/CDRH/FDA, Silver Spring, MD, USA d Laboratory of Experimental Immunology, Cancer & Inflammation Program, National Cancer Institute-Frederick, Frederick, MD, USA